《中国男科杂志》2022年第36卷第5期刊文，《新冠肺炎对男性生殖和性功能影响的研究进展》，作者李望、谢弘，来自上海交通大学附属第六人民医院泌尿外科。
世卫组织于 2020 年 1 月 31 日将新型冠状病毒 ( SARS-CoV-2 )引起的新冠肺炎(COVID- 19 )确定为国 际关注的突发公共卫生事件[ 1] 。新冠肺炎临床表现除 肺部症状外，还存在不同程度的肺外器官损伤[2] 。 自疫 情爆发以来，越来越多的证据证明了 COVID- 19影响着 男性生殖和性功能 。 目前，COVID- 19仍在全球蔓延， 因此我们必须了解 SARS-CoV-2对男性健康方面的不 利影响，从而采取相应的预防措施和治疗手段[3] 。本文 对新冠肺炎在男性生殖和性功能方面影响的可能机 制、临床表现等的研究进展综述如下。
一、病毒致病性
SARS-CoV-2通过病毒自身的刺突蛋白(Spike Pro- teins，简称S蛋白)与人体组织中的血管紧张素转换酶2 (ACE2)结合，介导病毒进入宿主细胞[4] 。在与 ACE2结 合之前，跨膜丝氨酸蛋白酶 2(TMPRSS2)作为 S蛋白的 引物，对其进行水解实现病毒-细胞融合[4, 5] 。也就是说， TMPRSS2启动 S蛋白来增强 ACE2介导病毒进入细胞 的过程[6] 。 由此可见，ACE2和 TMPRSS2在 COVID- 19 的感染机制中发挥重要作用。因此，人体中自然表达这 两种蛋白质的组织器官更易受 SARS-CoV-2感染 。一 项研究表明 ACE2在肾小管细胞，睾丸支持细胞、间质 细胞和精原细胞中高表达[7] 。另一项研究通过在单细胞 转录组中分析 ACE2在成年男性睾丸中的表达模式，发 现了 ACE2主要表达在人类睾丸中的精子、间质和支持 细胞中 。这些发现表明，SARS-CoV-2可以感染男性性 腺并导致男性生殖功能障碍[8]。
二、COVID- 19 对男性健康影响的发病机制
(一)SARS-CoV-2 直接浸润睾丸
SARS-CoV-2 通过与 ACE2 受体结合直接感染并 损伤细胞 。在睾丸中，生精细胞、间质细胞和支持细胞 等几种主要细胞类型均高度表达 ACE2 mRNA 。睾丸 中 ACE2的高表达使睾丸成为该病毒的潜在靶点，间质 细胞和支持细胞表达 ACE2，使其成为 SARS-CoV-2感 染的潜在部位，随之影响精子的产生 。间质细胞主要 分泌睾酮(Testosterone，T )来促进体内精子的产生及成熟 。支持细胞在睾丸中主要起营养、结构支持和维持 免疫的作用 。因此，SARS-CoV-2感染后精子的产生和 发育可能会受到影响 。
一项研究表明，一位 COVID- 19 患者中检测出其生精细胞损伤、间质细胞数量减少及 中度淋巴细胞性炎症[9] 。美国一项研究收集了 6名死 于 COVID- 19的男性睾丸尸检标本，通过对标本进行组 织病理学检查发现，6 例样本中有 3 例样本的精子受 损 。在电子显微镜下，还观察到了一名患者的生精小 管中存在带刺的病毒颗粒 。对该尸检患者进行组织形 态学分析，发现其生精小管基底膜透明化、增厚并伴有 巨噬细胞和淋巴细胞浸润 。此外，对这 6个标本进行免 疫荧光分析，结果显示感染 SARS-CoV-2的男性，睾丸 内 ACE2表达量越高，精子受损风险越高[ 10]。
(二)SARS-CoV-2 引起的炎症反应
细胞因子在睾丸功能中起着至关重要的作用，主 要调节正常睾丸中精子产生和类固醇含量 。病毒感染 后细胞因子浓度升高可影响精子的发生以及类固醇的 产生[ 11] 。SARS-CoV-2感染睾丸后产生的炎症反应导致 白细胞介素IL- 1 β、IL- 1α、IL-6和肿瘤坏死因子TNF-α上 调，诱导炎症反应产生，干扰精子的发生[ 12] 。正常睾丸 中具有血-睾屏障(BTB )，它可以防止有害物质和微生物 进 入 生 精 上 皮，从 而 保 证 精 子 的 正 常 产 生 。 但 在 SARS-CoV-2感染的急性期，相关炎症可能会暂时影响 血-睾屏障的完整性导致其不能阻止病毒的浸润和感 染，病毒可通过存在于生精小管细胞上的 ACE2侵入男 性生殖道，从而可能影响精子的发生[ 13] 。此外，存在于 间质细胞上的 ACE2也可能影响局部微血管流动和通 透性，并产生干扰间质细胞作用的炎症反应，从而抑制 睾酮的产生[ 14] 。
据了解，SARS-CoV-2感染后还可引起 ACE2表达的增加，并促进典型的白细胞浸润的炎症反 应，这也会影响间质和支持细胞的功能[ 13] 以及血-睾屏 障的完整性 。此外，更为重要的是，这些炎症细胞及其 产物可以激活自身免疫反应导致自身免疫性睾丸炎从 而损害生精上皮[ 14] 。据报道，感染 SARS-CoV-2的患者 会出现雄性激素分泌减少，黄体生成素(luteinizing hor-mone，LH )升高的现象 。LH的升高会影响内皮细胞的 通透性、微血管的血流量以及导致睾丸中液体积聚，从 而促进炎症反应[ 15] 。李洪刚等研究分析了新冠肺炎患 者的睾丸和附睾组织病理变化，发现这些组织中均存 在水肿、充血、红细胞渗出的现象 。与正常睾丸组织相 比，COVID- 19患者睾丸组织间质区域中 T淋巴细胞和 巨噬细胞的数量增加[ 16]。
(三)其他可能的机制
( 1 )与 COVID- 19 相关的发热引起的睾丸损伤
生殖细胞必须在低于 37°C 的温度下发育 。持续 高烧会使得睾丸温度升高，导致生殖细胞变性和破 坏 。之前有研究报道显示高温会导致发生减数分裂的 生殖细胞凋亡[ 17] 。发热是 COVID- 19患者的症状之一， 因此可能会影响男性的生育能力 。发热和睾丸温度升 高导致精子损伤的假设已被学者们普遍接受[ 13] 。由于精 子发生可能受到病毒相关发热的影响，精子浓度和活 力等精液参数在病毒感染后 72-90天内可能会降低[ 18]。
( 2 )抗病毒药物对男性生殖系统的潜在影响
COVID- 19的常见疗法包括使用抗病毒药物和糖 皮质激素 。临床中常用的抗病毒药物包括干扰素-α、 利巴韦林、阿比多和磷酸氯喹 。动物实验证明，利巴韦 林在抗病毒的同时又会导致体内雄激素水平的降低， 从而抑制精子的发生，并且有可能导致大鼠精子畸形； 研究还表明，利巴韦林对精子 DNA造成长达 8个月的 持续性损害 。
临床研究表明，利巴韦林和干扰素的联 合治疗可以通过以精子数量减少为特征的生殖毒性从 而影响男性的生育能力 。此外，磷酸氯喹可影响雄性 大鼠的精子发生和附睾功能，洛匹那韦/利托那韦可引 起大鼠睾丸组织氧化应激损伤，从而导致精子发生异 常 。糖皮质激素也是治疗中的重要药物，它可扩张生 精上皮的细胞间间隙，破坏血-睾屏障从而导致有害物 质进入睾丸进一步抑制男性生殖功能 。因此，在 COV- ID- 19患者接受联合抗病毒治疗的同时，应该严格监测 男性患者的生殖功能[ 19]。
三、COVID- 19 对男性健康影响的临床表现
(一)睾丸炎症
由 于 睾 丸 细 胞 均 高 度 表 达 ACE2， 因 此 SARS-CoV-2 通过与 ACE2 受体结合可直接感染损伤 睾丸细胞，导致炎症发生 。中国一项研究采集了 6名死 于 COVID- 19患者睾丸尸检标本并对其睾丸组织进行 病理分析，其结果显示所有 COVID- 19患者的睾丸都表 存在广泛的生殖细胞破坏，基底膜增厚，白细胞浸润， 生精小管中精子数量极少，甚至没有精子；免疫组化分析结果显示其睾丸的生精上皮中 IgG沉淀丰富[ 14] 。另 一项研究随访了 SARS-CoV-2感染后康复的 34名男性 患者，发现有 6名患者( 19%)出现阴囊不适，提示存在 病毒性睾丸炎[20] 。上述研究可表明，SARS-CoV-2感染 后可引起男性睾丸超微结构的病变。
(二)性激素异常
精子的产生需要黄体生成素和雄性激素的参与。 男性睾丸间质细胞主要分泌睾酮来维持生精过程，LH 可作用于间质细胞刺激睾酮的释放；睾丸支持细胞分 泌的雄激素结合蛋白(androgen-binding protein,ABP) 也参与生精，此过程可由卵泡刺激素(follicle stimulat- ing hormone,FSH)来调节。
凡是对睾丸间质细胞或支持细胞有损伤的都有可 能导致生精失败，从而导致男性不育[21] 。T的基础水平 在人群中差异很大；因此，血清 T/LH比值可作为评价 男性性腺功能的指标，并间接显示睾丸的健康状况[ 15]。 一项研究比较了119名SARS-CoV-2感染的育龄男性和 273名年龄匹配的健康男性之间的性相关激素水平，结 果显示，虽然 COVID- 19患者组血清 T水平无统计学变 化，但与对照组相比，血清 LH 水平较高，因此 COV- ID- 19患者组血清 T：LH比值较低[22] 。这项研究提供了 关于 SARS-CoV-2对男性性激素存在不利影响的证据， 提醒人们需要更多地关注 SARS-CoV-2感染后康复的 患者，尤其是加强对育龄男性的性腺功能的评估[21]。
(三)阴茎勃起功能障碍
器质性阴茎勃起功能障碍(Erectile Dysfunction， ED )的发病机制与内皮功能障碍有关 。 内皮细胞可以 通过多种机制受到损伤，其中大多数会导致组织的氧 化应激 。内皮细胞损伤时，其产生 NO的减少导致平滑 肌细胞的松弛减少，血液供应减少从而导致 ED[23]。
由于 ACE2和 TMPRSS2在内皮细胞中普遍存在， 因此在 SARS-CoV-2 感染时会导致内皮细胞的损伤 。 一研究小组收集了 2名 COVID- 19患者的海绵体组织， 在活检样本中均发现了 SARS-CoV-2 RNA，并且通过 免疫化学方法检测出海绵体中内皮细胞中 NO合酶的 表达减少，这项研究结果表明发生内皮细胞功能障碍 的 COVID- 19 患者可能会影响阴茎的血管床，从而引 起 ED[24] 。虽然这项研究的样本量小，但是我们也应高 度重视 COVID- 19 的严重程度是否是导致 ED 的危险 因素[25]。
( 四)SARS-CoV-2 对精液的影响
关 于 COVID- 19 患 者 的 精 液 样 本 中 是 否 存 在 SARS-CoV-2仍然存在争议 。在新冠疫情早期，国内一项研究收集了 38名 COVID- 19患者的精液 。这 38名患 者中有 23名已达到临床康复阶段，其余 15名患者处于 感染的急性阶段 。通过对精液进行检测发现 6名患者 精液中 SARS-CoV-2结果呈阳性，其中包括 4名康复期 患者以及 2名急性期患者[26] 。然而，目前文献中的大多 数报告都表明，在男性 COVID- 19患者的精液样本中无 法 检 测 出 SARS-CoV-2[27] 。 国 外 一 研 究 从 43 名 SARS-CoV-2感染康复期患者中收集了多种类型的体 液样本，包括唾液，射精前尿液，精液和射精后尿液 等 。
研究结果显示在 43名患者中，有三名患者的样本 中检测出 SARS-CoV-2呈阳性，但在重新采样后被诊断 为阴性 。 由于精液和尿液样本的收集不是完全无菌 的，因此它们可能在样本收集过程中受到污染[28] 。尽 管不能确定 COVID- 19患者精液中是否一定存在病毒， 但有研究报告显示在 SARS-CoV-2感染后，患者的精液 参数明显降低[29] 。在一项前瞻性队列研究中，研究人 员连续观察了 84名 COVID- 19男性患者和 105名健康 男士对照，观察结果显示 COVID- 19 患者在精液样本 中表现出更高的 ACE2 酶活性和炎症因子水平 。此 外，与健康对照组相比，COVID- 19患者组观察到精液 量、精子的形态以运动状态、精子浓度都呈现显著降低 的趋势[30]。
四、讨论和展望
随着我们对 COVID- 19的了解越来越深入，其对男 性生殖系统的潜在影响已逐渐引起公众的关注 。本文 将 SARS-CoV-2对男性生殖系统影响的可能机制、临床 表 现 及 可 参 考 的 治 疗 做 了 简 要 汇 总，但 鉴 于 SARS-CoV-2是新发现的新型病毒，它对人类机体的影 响仍有很多未知。
幸运的是，目前对病毒的了解以及防治方面已经 有了很大的进展 。SARS-CoV-2感染引起的睾丸损伤 以及睾丸中的氧化应激损伤都是存在有力的证据 。据 一项研究所示高剂量的抗氧化剂，如维生素 C，已被证 明是 COVID- 19患者的有效治疗方法，可缓解全身炎症 和氧化应激反应[31] 。此外，由于抗病毒药物会对男性 生殖系统带来潜在的不良影响，应根据不同的药物采 取不同的防治手段 。如利巴韦林对精子 DNA持续长 时间的损害，建议在抗病毒治疗后至少 8个月内严格避 孕[ 19] 。此外，糖皮质激素在抑制全身炎症反应的同时 也会对男性生殖系统造成损伤，但研究表示短时间内 低剂量使用该激素对生殖系统几乎没有影响[ 19]。
目前新冠疫情还在各个国家蔓延，病毒也在时刻 变异着，从原来的“新冠”到现在的“奥密克戎”，都是传染性极强的 。在未来，我们应继续进行更多的相关研 究，进一步的了解 SARS-CoV-2对男性生殖健康方面的 影响，从而可以尽早的干预和治疗。
引用文献列表（略）
一位德艺双馨的名师
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